Stratégie anti-TNF et MICI

Le blocage du TNF, protéine pro-inflammatoire incontournable, a largement fait ses preuves dans l'arsenal thérapeutique contre les MICI. Cette inhibition s'effectue à l'aide d'anticorps (anti-TNF ; Remicade®, Humira®) qui se fixent au TNF et inhibent ses fonctions physiologiques. Les principaux problèmes associés à ces traitements sont dus à la réaction immunitaire de l'organisme qui réagit contre les anti-TNF en produisant à son tour des anticorps qui neutralisent ces anti-TNF et sont donc responsables de la perte d'efficacité du traitement.

Les protéines sont codées par nos gènes. Invariablement, la lecture des gènes qui conduit à la fabrication des protéines implique une étape intermédiaire faisant intervenir une molécule particulière appelée « l'ARN messager ». Afin de proposer une alternative à l'utilisation des anticorps anti-TNF, une stratégie judicieuse est de neutraliser le TNF avant qu'il ne soit sous forme de protéine, lorsqu'il est encore à ce stade d'ARN messager. C'est ce qu'on appelle la stratégie « ARN anti-sens ». La preuve du concept d'une telle approche thérapeutique dans le cadre des MICI vient d'être publiée dans le revue Gut du mois d'Avril. A l'aide de courtes séquences d'acides nucléiques (le constituant de base de l'ARN et de l'ADN) dirigées contre l'ARN messager du TNF, puis secondairement modifiées afin de cibler un type cellulaire particulier, les auteurs de cette étude ont réussi à inhiber spécifiquement la production de TNF dans la muqueuse intestinale de souris. Cette inhibition diminue significativement le développement de l'inflammation intestinale lors de l'induction de colite expérimentale chez ces mêmes souris. Cette approche ARN anti-sens contre le TNF présenterait au moins deux avantages par rapport à l'utilisation des anticorps : (i) permettre de cibler plus spécifiquement le TNF produit au niveau intestinal réduisant ainsi les effets secondaires (ii) garder une efficacité de traitement optimal car les acides nucléiques étant théoriquement moins bien reconnus par l'organisme, cela diminue le risque de réactions qui neutraliseraient le traitement.

Dans l'étude publiée, la délivrance du traitement s'est effectuée par voie intra-rectale. Ces résultats encourageants sont donc maintenant à confirmer avec une formulation permettant la délivrance par voie orale.

 

Référence : Targeting delivery of anti-TNFa oligonucleotide into activated colonic macrophages protects against experimental colitis. Longsheng Zuo et al., Gut 210; 59: 470-479

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