La maladie de Crohn

La maladie de Crohn est une pathologie douloureuse et invalidante. En France, elle touche près de 140.000 personnes, un chiffre élevé par rapport aux autres pays européens. Elle est aujourd'hui incurable et réclame le financement de programmes de recherche de haut niveau, pour mettre au point de nouveaux traitements.

Définition

La maladie de Crohn fait partie des Maladies inflammatoires Chroniques de l'Intestin (MICI). C'est une affection inflammatoire chronique pouvant toucher tous les segments du tube digestif. L'iléon, le côlon et l'anus sont les segments les plus frèquemment atteints. Les lésions sont segmentaires, asymétriques, généralement profondes séparées par des zones saines, et peuvent parfois être à l'origine de fissures, fistules (trous dans la paroi de l'intestin) et sténoses. La maladie évolue par poussées entrecoupées de pèriodes de rémissions (périodes calmes, sans symptômes). Elle peut s'accompagner de manifestations extra-intestinales (articulaires, cutanées, oculaires...).

Epidémiologie : les jeunes de plus en plus touchés

La France se caractérise par une incidence élevée de la Maladie de Crohn (nombre de nouveaux cas par an), une situation exceptionnelle par rapport à ses voisins européen. Près de 4000 nouveaux cas de maladie de Crohn par an sont diagnostiqués. Ces affections débutent le plus souvent chez des adultes jeunes avec un pic de fréquence entre 25 et 30 ans. Plus de 10% des malades sont diagnostiqués avant l'âge de 17 ans.

Une étude récente (Registre Epimad) a montré une très nette augmentation de son incidence (nombre de nouveaux cas par an) dans la tranche d'âge des 10-19 ans, chiffrée à + 126% sur une période s'étalant entre 1988 et 2007. Pour ces patients, la maladie est souvent grave. Elle pose des problèmes de prise en charge spécifique notamment pour assurer une croissance staturo-pondérale satisfaisante.

Le seul facteur de risque clairement établit est le tabac qui multiplie par 2 le risque de développer une maladie de Crohn, et qui, une fois la maladie installée l'aggrave avec augmentation du nombre des poussées, du risque de complications, du risque de chirurgie... 

Symptômes : une pathologie douloureuse et handicapante

Les principales manifestations de la maladie sont les douleurs abdominales, une diarrhée chronique (rarement glairo-sanglante) et l'amaigrissement. Le transit peut aussi être normal si la maladie ne touche pas le colon. Peuvent s'y associer une fièvre modérée et de la fatigue.

Les lésions anopérinéales sont fréquentes et touchent plus d'1 malade sur 2 au cours de sa vie. Constituées de fissure, fistule ou d'abcès, cette localisation est considérée comme un signe de gravité altérant la qualité de vie par les symptômes qui en découlent (douleurs, écoulements non contrôlés, suppurations...) et par le recours fréquent à la chirurgie.

Près d'un tiers des malades auront au cours de leur suivi, des symptômes extérieurs au tube digestif : aphtes, erythèmes, rhumatismes, atteintes hépatiques, oculaires, urologiques...

La maladie de Crohn peut toucher chaque segment du tube digestif présentant ainsi parfois des symptômes très atypiques rendant le diagnostic difficile.

La maladie de Crohn évolue par poussées entrecoupées de périodes de rémission qui peuvent durer plusieurs mois. Les crises se succèdent de façon assez imprévisible et sont d'intensité variable. Il arrive parfois que les symptômes soient tellement intenses (incapacité à s'alimenter, hémorragies, diarrhées, etc.) qu'une hospitalisation devient nécessaire.

Chez les enfants, la Maladie de Crohn induit des phénomènes de malnutrition, qui peuvent provoquer des retards de croissance staturo-pondérale importants.

Un certain nombre de complications non rares et parfois inaugurales alourdissent la prise en charge médico-chirurgicale de ces malades : colite grave, fistule, sténose, dégénérescence cancéreuse dont le risque est 18 fois supérieur à celui de la population générale après 20 ans d'évolution d'une forme pancolique.

Les MICI, une énigme scientifique...

L'inflammation chronique du tube digestif qui caractérise les MICI semble être la conséquence d'une anomalie de la réponse immunitaire de l'intestin vis-à-vis de composants de la flore intestinale chez des sujets génétiquement prédisposés, sous l'influence de facteurs environnementaux.

Une susceptibilité génétique

Cette susceptibilité a été suggérée depuis de nombreuses années devant la présence d'un nombre élevé de malades dans certaines ethnies, devant des associations rares avec des maladies génétiques et surtout par l'observation de cas familiaux (où la similitude dans la présentation de la maladie est souvent de règle) et la concordance pour ces maladies dans les couples de jumeaux.
Depuis 2001, où le premier gêne de susceptibilité à la maladie a été identifié (NOD2/CARD15 sur le chromosome 16), près d'une centaine d'autres gènes ont été mis en évidence. En tenant compte de la fréquence de ces maladies, le risque absolu pour des parents du 1er degré (père, mère, frère-sœur, enfant) de contracter la maladie est de l'ordre de 1% (versus 0,1% dans la population générale) montant jusqu'à 6% si plusieurs membres de la fratrie sont atteints. Néanmoins, il n'y a à ce jour aucune indication à effectuer une enquête génétique. Les parents de sujets atteints de maladie de Crohn peuvent être prévenus du faible surrisque qu'ils courent afin d'éviter de fumer (le tabac est le seul facteur de risque clairement identifié) et de consulter précocement en cas de symptômes digestifs évocateurs.

Le rôle de ces gènes à risque, leurs interactions et les conséquences de leurs mutations font l'objet d'intenses recherches mais leur poids dans la physiopathologie des MICI reste modeste et jamais les MICI ne sont des maladies héréditaires.

Une dysrégulation du système immunitaire

Celle-ci est caractérisée par des anomalies de la réponse immunitaire innée et de la réponse immunitaire spécifique : La réponse immunitaire innée est la première ligne de défense non spécifique et immédiate de l'organisme. Toute une cascade de mécanismes entre en jeu associant une augmentation de la perméabilité de l'intestin notamment vis-à-vis des bactéries présentes dans le tube digestif qui sont alors capables d'induire une inflammation et d'attirer des cellules immunitaires dans la paroi intestinale.
Ces cellules immunitaires spécialisées induiront une réponse spécifique contre des composants de la propre flore intestinale du malade, à l'origine d'un entretien de l'inflammation del'intestin grêle ou du colon.

Le rôle de l'environnement

Les variations de l'incidence (nombre de nouveaux cas par an) et de la prévalence (nombre de malades) des MICI dans le temps et dans l'espace suggèrent un rôle majeur de l'environnement. Les MICI sont avant tout des maladies environnementales. L'épidémiologie montre une incidence plus élevée dans les pays industrialisés et un accroissement de celle-ci dans les pays en voie d'occidentalisation. Ceci peut laisser supposer que certains facteurs environnementaux, probablement liés au mode de vie occidental, pourraient avoir une influence importante sur l'apparition de cette maladie.
L'étude des populations migrantes est très intéressante et a clairement permis de montrer que certaines populations ont vu leur chiffre d'incidence initialement bas, rejoindre rapidement celui de leur pays d'accueil, illustrant l'importance du mode de vie dans la survenue de ces maladies.
De très nombreux facteurs de risque ont été évoqués. Les seuls clairement établis à ce jour, sont le tabac (par des mécanismes encore inconnus à ce jour, non liés à la nicotine) qui protège de la RCH mais favorise et aggrave la maladie de Crohn, et l'appendicectomie (dans l'enfance) qui protège de la rectocolite.

L'influence de la flore intestinale

Il semble actuellement bien établi que la flore intestinale ou microbiote joue un rôle clé au cours des MICI.
Différentes observations illustrent ce fait :

• chez les malades atteints de MICI, différentes populations bactériennes sont modifiées (dysbiose). Des bactéries potentiellement pathogènes (telles que Escherichia coli, Listeria monocytogenes, Yersinia enterocolitica et Mycobacterium paratuberculosis) sont trouvées en excès tandis que la concentration de bactéries bénéfiques du groupe des Firmicutes est diminuée à la fois en espèces et en proportion.
• Les localisations les plus fréquentes des MICI coïncident avec les zones où se trouvent la plus haute densité de bactéries dans le tube digestif (iléon terminal et côlon).
• Chez les malades pour lesquels une intervention chirurgicale s'était avérée nécessaire, le risque de récidive précoce est d'autant plus important que le taux d'une certaine bactérie (Faecalibacterium. prausnitzii) est bas.
• Dans les modèles animaux de MICI, l'administration de cette bactérie ou des molécules qu'elle sécrète réduit l'inflammation intestinale et améliore nettement la survie.
• De même, une maladie inflammatoire intestinale ne se développe pas si les animaux sont maintenus en milieu stérile dès la naissance.

Toutes ces observations ouvrent la voie à de nouvelles perspectives de recherche, la mise en place de nouveaux outils diagnostics et de nouveaux espoirs thérapeutiques et préventifs.

Traitements : une médecine encore incomplète

Les traitements actuellement disponibles ont pour objectif le contrôle rapide des poussées et la prévention des récidives. Ils visent aussi à maintenir la qualité de vie des malades. Aucun traitement n'est en mesure de guérir complètement la maladie.

La première démarche thérapeutique à mettre en œuvre est l'arrêt définitif et complet du tabagisme, dont les effets nocifs sur la gravité et l'évolution de la maladie sont importants.

Les dérivés aminosalicylés sont peu efficaces pour le traitement des poussées de maladie de Crohn. Leur rôle est important dans la diminution du risque de survenu de cancer colorectal en cas de forme colique.

Les corticoïdes constituent le traitement de base des poussées d'intensité moyenne ou sévères. Ils sont utilisés sur de courtes pèriodes, afin de limiter les effets secondaires. Les corticoïdes ne sont pas efficaces pour prévenir le risque de récidive. Ils ne doivent pas être utilisés en traitement d'entretien.

Les immunosuppresseurs se sont largement développés. Ils agissent de manière très ciblée sur certains composants du système immunitaire : l' AZATHIOPRINE, le 6-MERCATOPURINE et le METHOTREXATE sont les plus souvent prescrits en traitement d'entretien. Leur délai d'action étant de quelques mois, il ne peuvent être utilisés seuls pour le traitement des poussées. Ils sont utilisés pour les formes évolutives ou de traitement difficile.

Les biothérapies, les anti-TNF :

• L’INFLEXIMAB (Remicade) agit en inhibant une protéine produite en excès au cours de la maladie de Crohn, le TNFα. Le TNFα est produit par les cellules de l’organisme et favorise l’inflammation, en participant à la lutte contre certaines infections. L’infliximab est un anticorps monoclonal, c'est-à-dire une molécule très ciblée, produite grâce à la biotechnologie pour neutraliser de façon spécifique le TNFα. On utilise pour sa synthèse des cellules isolées d’origine humaine (elles assurent la fabrication d’environ 75% de la molécule) et provenant de souris (25%), ce qui aboutit à un anticorps dit «chimérique». Lorsque l’on effectue une perfusion d’infliximab, il reste présent dans l’organisme pendant 2 à 3 mois, avant d’être détruit.
• L’ADALIMUMAB  (Humira) agit également en inhibant une protéine produite en excès au cours de la maladie de Crohn, le TNFα. Lui aussi est un anticorps monoclonal. On utilise pour sa synthèse des cellules isolées d’origine humaine et cet anticorps est humanisé à 100%. Lorsque l’on effectue une injection d’adalimumab, celui-ci reste présent dans l’organisme pendant 2 à 3 mois avant d’être détruit.
• Le GOLIMUMAB (Simponi) agit en inhibant une protéine produite en excès au cours des maladies inflammatoires intestinales, le TNFα. Le TNFα est produit par les cellules de l’organisme et favorise l’inflammation, en participant à la lutte contre certaines infections. Le golimumab est un anticorps monoclonal, c'est-à-dire une molécule très ciblée, produite grâce à la biotechnologie pour neutraliser de façon spécifique le TNFα. On utilise pour sa synthèse des cellules isolées d’origine humaine et cet anticorps est humanisé à 100%. Lorsque l’on effectue une injection de golimumab, celui-ci reste présent dans l’organisme pendant 2 à 3 mois avant d’être détruit.

Les biosimilaires : En 2015, le brevet de l’INFLIXIMAB (Rémicade®) est tombé dans le domaine public ce qui a conduit à l’arrivée de biosimilaires de cette molécule, également dénommés « infliximab ».. L'ADALIMUMAB a dorénavant plusieurs biosimilaires également. Un médicament biosimilaire est similaire à un médicament biologique de référence qui a été autorisé en Europe depuis plus de 8 ans et dont le brevet est tombé dans le domaine public.
Les médicaments biologiques ou biomédicaments, sont obtenus par un procédé biotechnologique qui implique une source biologique (protéines, cellules…). Un médicament biosimilaire n'est pas un médicament générique.

Interleukine-12 (IL-12) et interleukine-23 (IL- 23) : L'ustekinumab : STELARA  est un anticorps monoclonal. Un anticorps monoclonal est un anticorps (une protéine) conçu pour reconnaître et se fixer sur une structure spécifique (appelée antigène) située dans l’organisme. L’ustekinumab a été conçu pour se lier à deux cytokines (molécules messagères) du système immunitaire, appelées interleukine-12 (IL-12) et interleukine-23 (IL- 23). Ces cytokines interviennent dans l’inflammation du tube digestif et d’autres processus qui sont à l’origine de la maladie de Crohn. En bloquant leur activité, l’ustekinumab réduit l’activité du système immunitaire et les symptômes de la maladie.

L’intégrine α4-β7  : Le vedolizumab ou ENTYVIO agit en bloquant l’intégrine α4-β7 qui est une molécule-clé permettant l’acheminement de cellules de l’immunité - les lymphocytes - au niveau du tube digestif au cours de la maladie de Crohn et de la rectocolite hémorragique. En condition normale, l’intégrine α4-β7 permet aux lymphocytes d’être dirigés spécifiquement vers l’intestin, afin de participer aux défenses naturelles de l’organisme. Au cours de la maladie de Crohn et de la rectocolite hémorragique, le recrutement de ces cellules est anormalement élevé ce qui amplifie et perpétue l’inflammation intestinale. Le mécanisme d’action du vedolizumab est donc tout à fait différent des anticorps anti-TNFα. Le vedolizumab est un anticorps monoclonal de type IgG1, c'est-à-dire une molécule très ciblée pour neutraliser de façon spécifique l’intégrine α4-β7 humaine. Cet anticorps produit grâce à la biotechnologie est humanisé à 100 %. Lorsque l’on effectue une injection de vedolizumab, celui-ci reste présent dans l’organisme pendant 3 à 4 mois avant d’être éliminé.

Les antibiotiques sont prescrits pour traiter la prolifération de bactéries dans l'intestin grêle, provoquée par la sténose ou les fistules.

Les antidiarrhéiques ralentissent la traversée des aliments dans l'intestin.

Les antispasmodiques combattent les douleurs abdominales. Leur action contre les spasmes peut s'exercer au niveau des fibres nerveuses, des fibres musculaires, ou des deux.

Outre la nécessité d'une alimentation adaptée, un traitement nutritionnel peut s'avérer nécessaire. En tant que thérapeutique adjuvante ou comme traitement spécifique, cette assistance nutritionnelle peut être entérale (par sonde nasogastrique) ou parentérale (par voie veineuse).

Le traitement chirurgical est nécessaire en cas d'évolution défavorable de la maladie ou de la survenue de complications (sténoses, fistules, etc.) Elle ne constitue malheureusement pas un traitement définitif. Il concerne encore la moitié des malades.

Les protocoles thérapeutiques : une chance pour les malades ! Malgré les progrès considérables de ces dernières années, tout n'est pas résolu et de nombreux malades «échappent» à leur traitement. Ces protocoles ont pour but de tester de nouvelles alternatives thérapeutiques mais aussi d'optimiser des schémas de prises en charge.